HELOISA HELENA ARANTES GALLO DA ROCHA

Coagulação Intravascular Dissseminada e Sepse

Introdução:

A Coagulação Intravascular Disseminada (CID) é um processo complexo tanto do ponto de vista diagnóstico como terapêutico. Geralmente ocorre como complicação de uma doença grave. A ativação da coagulação induz à intensa coagulação intravascular que pode ser manifestada de diversas formas. Inicialmente há formação de coágulos de fibrina que levam à formação de microtrombos em vários órgãos e sistemas. Com a perpetuação da ativação do sistema de coagulação ocorre intenso consumo de fatores de coagulação. Este processo se intensifica pela disfunção hepática concomitante e pela diminuição da vida média dos fatores de coagulação secundária à ativação da fibrinólise. Devido ao consumo de fatores e de plaquetas, a formação de microtrombos na CID freqüentemente é acompanhada por graves complicações hemorrágicas.

Sepse:

Uma das principais causas de CID é a sepse. Os pacientes em choque séptico que desenvolvem CID apresentam uma mortalidade maior (13). Os microtrombos da CID representam um papel importante na fisiopatologia da disfunção orgânica do choque séptico e podem ser considerados como um importante fator no desencadeamento da falência orgânica múltipla.

Nos últimos anos tem se tentado redefinir a sepse como uma condição patológica inclusive dividindo a sepse em : sepse, síndrome séptica e choque séptico(3). Das discussões mais recentes emergiu o conceito de síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS), que sustenta que a sepse pode estar presente mesmo quando um agente patológico não for detectável. O ponto mais importante desta síndrome é a resposta inflamatória sistêmica à infecção, cirurgia, queimadura, pancreatite ou politraumatismos(6). A resposta sistêmica do organismo a estes agressores pode variar de uma reação relativamente leve ao choque séptico.

Manifestações Clínicas da Sepse:

1- Temperatura > 38.5°C ou hipotermia ( < 35.5°C ) em 1 a 10% dos pacientes ( 15 ).

2- Taquicardia

3- Taquipnéia, que pode inicialmente se apresentar como hiperventilação com alcalose respiratória.

4- Leucometria anormal ( leucocitose> 15 000/mm3 ou leucopenia< 3500/mm3, desvio para esquerda e granulações tóxicas nos neutrófilos). A leucocitose geralmente está presente, mas alguns pacientes podem ter leucopenia.

5- Outras manifestações laboratoriais da sepse: trombocitopenia , diminuição da Antitrombina III, hiperlactatemia, hiperglicemia e hipofosfatemia.

6- Outros sintomas podem ser o resultado de alterações de perfusão tecidual:

· Sistema Nervoso Central : torpor.

· Pulmões : insuficiência respiratória.

· Rins : oligúria ou anúria com aumento da retenção de solutos.

· Circulação : hipotensão. Em pacientes com choque séptico a hipotensão tende a persistir apesar da oferta de volume ou tratamento com agentes inotrópicos.

· Alteração da coagulação e fibrinólise.

· Ativação do Sistema Complemento ( a ativação do Sistema Contato induz à ativação do Sistema Complemento ).

As formas fulminantes de sepse são as mais prováveis de ocorrer em imunossupressos e a presença de hipotermia indica uma maior gravidade no quadro (10). O choque séptico em pacientes com cirrose hepática geralmente é fatal (23).

No choque séptico refratário ao tratamento, a falência múltipla de órgãos como pulmões, rins e fígado começa a ocorrer em 1 a 3 dias (25).

Fisiopatologia:

Um dos agentes mais potentes de início da CID é a membrana exterior da bactéria gram- negativa. É uma toxina que age estimulando os monócitos/histiócitos a liberarem fatores bioativos e citoquinas pró inflamatórias como o Fator de Necrose Tumoral e a Interleucina -1, o que leva à alteração dos níveis de bradicinina, histamina, eicosanóides (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanes, prostaciclinas), frações de complemento, radicais de oxigênio , fator ativador da plaqueta e fatores de coagulação, culminando no desencadeamento de uma inflamação endotelial generalizada (15).O Fator de Necrose Tumoral (FNT) é, portanto, um mediador central da sepse . A liberação de interleucina 6 inicia a síntese das proteínas de fase aguda no fígado (12). Quanto maior o nível da interleucina 6 pior o prognóstico (8). O estado final tem sido chamado de “horror autóxico”(2).

O novo arsenal terapêutico está sendo dirigido para interromper essa cascata de eventos e neutralizar a endotoxina.

Interações Leucócito- Endotélio:

A apoptose (morte programada da célula) de neutrófilos de indivíduos normais pode ser regulada por mediadores inflamatórios como o FNT, interferom gama, fator estimulador de colônia de granulócitos (GCSF), fator estimulador de colônias de granulócitos e monócitos (GMCSF) e interleucina- 2. A inibição da apoptose por estes mediadores aumenta a vida média dos neutrófilos em cultura como também prolonga sua longevidade funcional. Num trabalho recente (19) identificou-se as citoquinas inflamatórias e interleucina 10 como fortes reguladores da apoptose neutrofílica espontânea durante a sepse. A diminuição da apoptose neutrofílica pode refletir um dos vários mecanismos autoprotetores do hospedeiro para aumentar a capacidade fagocítica de defesa e eliminar os microorganismos invasores (29).

O processo inflamatório começa a nível microcirculatório com aumento da aderência do granulócito. Isto possibilita que este exerça seu poder destrutivo nas paredes dos vasos. Sua aderência é controlada pela expressão da adesividade das moléculas sobre a superfície celular (29).

Os granulócitos não estimulados mostram uma baixa densidade de superfície a estas moléculas de adesividade. Quando estimulados os granulócitos expressam várias glicoproteinas na face exterior da membrana celular, chamadas complexo CD11/CD18 (26).

Inflamação Intravascular Disseminada

Um número de outros fenômenos que ocorrem no compartimento intravascular podem induzir à ativação de leucócitos. Uma causa possível além da bactéria e seus produtos é o traumatismo mecânico do sangue devido máquina salvadora de células e outros mecanismos. Esta síndrome de ativação leucocitária leva a uma resposta inflamatória generalizada conhecida como “Inflamação Intravascular Disseminada”(IDI)(6).

Extravasamento capilar

A resposta inflamatória sistêmica que ocorre na sepse leva ao extravasamento capilar. A insuficiência pulmonar aguda, por exemplo, começa com um aumento na permeabilidade do endotélio capilar pulmonar. A disrupção endotelial permite que o líquido inflamatório e as células se desviem do compartimento intravascular para o interstício pulmonar e finalmente para o espaço alveolar. Isto leva ao engurgitamento alveolar, inativação do surfactante e colapso alveolar, resultando numa alteração da ventilação perfusão com hipoxia e infiltrado pulmonar difuso. O mesmo acontece em outros órgãos e sistemas levando à disfunção orgânica.

As citoquinas proinflamatórias FNT e interleucina 1 aumentam a permeabilidade da célula endotelial em um processo que pode envolver um “fator de permeabilidade vascular”(9). Este aumento da permeabilidade é manifesto aproximadamente 6 horas após e se torna máximo em 12- 24 horas quando a combinação de citoquinas exerce efeitos potencializadores. O fator ativador plaquetário também aumenta a permeabilidade vascular (20) já que ele interage sinergisticamente com várias citoquinas. O extravasamento capilar é manifesto clinicamente pela deterioração da função respiratória, pelos parâmetros ventilatórios e pela retenção fluídica generalizada.

A isquemia de reperfusão está consistentemente associada com o extravasamento de líquidos acometendo o coração, intestino, fígado ou extremidades inferiores não somente causando injúria de reperfusão local mas podendo induzir um fenômeno similar em outros órgãos como o pulmão, dando lugar ao termo “injúria microvascular remota”. O processo isquemia de reperfusão ativa neutrófilos, monócitos e macrófagos levando a uma liberação de radicais livres derivados de oxigênio, eicosanóides, citoquinas e produção ativada do complemento. As resultantes alterações na função da célula endotelial leva a uma alteração na permeabilidade capilar com extravasamento. Tal fenômeno ocorre no choque, após prolongado bypass cardio- pulmonar e em associação com procedimentos cirúrgicos maiores (9).

Ativação da Coagulação

A elevação do nível de citoquinas circulantes é seguida por um aumento significativo nos marcadores da geração de trombina (fragmentos de protrombina F1 e F2, complexo- trombina/antitrombina) e marcadores para a conversão de fibrinogênio em fibrina (fibrinopeptídeo A e monômeros de fibrina) (29). A fibrina induz retração das células endoteliais que promovem um processo inflamatório. Estudos tem implicado vários metabolitos do fibrinogênio no aumento da permeabilidade vascular observada em várias doenças e modelos experimentais de inflamação (2,8,12).

Uma ativação similar do sistema de coagulação pode ser observada pela injeção de FNT (21). A administração concomitante de pentoxifilina e endotoxina em chimpanzés bloqueia a expressão de endotoxina induzida pelo FNT com uma inibição da atividade coagulante (18). Assim, o FNT não é somente um mediador central na cascata de citoquina, mas também representa um mediador crítico da ativação procoagulante induzida pela toxina.

A geração de trombina pode ocorrer pela via intrínseca ou extrínseca. Os estudos in vitro mostraram que altas concentrações de endotoxinas podem ativar diretamente o fator Hageman(X), concluindo-se, portanto, que o fator intrínseco era o responsável pela ativação da coagulação (7).

Os trabalhos mais recentes mostraram que a via extrínseca é a principal responsável pelo início da coagulação na sepse fazendo disso um processo dependente do fator tissular (5). A injeção de endotoxina ou FNT é seguida pela formação de trombina mediada pelo fator X sem alterações significativas nos marcadores para fator intrínseco como o complexo fator XII- C1 , ou ativação do fator XI. Os estudos in vivo mostraram que endotoxina, FNT e interleucina- 1 induzem a expressão do fator tissular nos monócitos e células endoteliais (24). O fator tissular se liga ao fator VIIa formando um complexo fator tissular-fator VIIa que é responsável pela conversão do fator X em fator Xa. Os estudos clínicos também demonstraram um aumento na expressão do fator tissular em monócitos de crianças com sepse por meningococos (4).Posteriormente demonstrou- se o papel dominante do fator extrínseco neste processo de ativação através de estudos em chimpanzés com bacteremia ou endotoxemia experimental no qual o fator tissular ou o fator VIIa foi bloqueado com anticorpos monoclonais (18). A formação de trombina induzida pela endotoxina e a conversão de fibrinogênio em fibrina foram completamente suprimidas nestes estudos pelo bloqueio do sistema extrínseco.

O sistema de coagulação contém vários sistemas inibitórios que são da maior importância. Entre eles estão a antitrombina III e o sistema proteína C- proteína S. Os níveis dos sistemas inibitórios estão geralmente deprimidos nos pacientes sépticos com os níveis da antitrombina III caindo rapidamente quando ocorre a sepse. Os níveis de antitrombina III mais baixos que 60% são descritos como associados a uma mortalidade de 100% (11). O FNT e a interleucina I regulam a expressão da trombomodulina nas células endoteliais, levando a uma diminuição na atividade da proteína C (28). Isto por sua vez contribui para o desenvolvimento posterior de um estado procoagulante. Conclui-se que a administração da proteína C ativada poderia exercer efeito protetor contra a CID e a falência orgânica já que um nível baixo de proteína C ao início da sepse é um sensível marcador de mau prognóstico (11).

Sistema Fibrinolítico

A ativação do sistema fibrinolítico ocorre em pacientes sépticos com CID, com os testes laboratoriais mostrando redução nos níveis plasmáticos de proteínas fibrinolíticas e aumento de produtos de degradação de fibrinogênio. A ativação fibrinolítica é interpretada como um processo secundário pela ativação da coagulação. Os estudos clínicos sugerem que o sistema fibrinolítico inicialmente é ativado e posteriormente inibido (14).

Aproximadamente 1 hora após o aumento do nível da atividade fibrinolítica, há um aumento nos níveis do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI-1), com completa inibição da atividade fibrinolítica dentro de 3- 4 horas. Uma vez que a atividade fibrinolítica é máxima após 4- 5 horas, ocorre um desequilíbrio do sistema procoagulante e fibrinolítico. Este seria o responsável pela incompleta dissolução dos depósitos de fibrina na microcirculação de pacientes sépticos.

A proteína C ativada- APC tem um importante papel na regulação da trombose e fibrinólise pela inibição não somente dos fatores de coagulação Va e VIIIa mas também do inibidor do ativador do plasminogênio tipo I (PAI-1), portanto, a proteína C ativada tem atividade anticoagulante e profibrinolítica na CID induzida pela sepse (28).

Plaquetas

A contagem de plaquetas geralmente está diminuída em estados sépticos. Esta trombocitopenia é o resultado de consumo de plaquetas por depósitos de fibrina, adesividade plaquetária à células endoteliais alteradas e seqüestro pulmonar e esplênico. Geralmente existe uma íntima correlação entre a diminuição na contagem de plaquetas e a mortalidade de pacientes. As anormalidades na função plaquetária não são causadas somente pela sepse; podem ocorrer devido a antibioticoterapia ou podem estar relacionadas com a uremia da sepse. (22)

Translocação

Nos últimos anos tem se dado importância à translocação através a parede intestinal. O choque pode romper a integridade da barreira gastrointestinal, permitindo ao intestino que este se torne permeável à bactérias, endotoxinas e outros complexos macromoleculares. Esta penetração de endotoxinas e a translocação de bactérias do tracto alimentar tem sido caracterizadas como um “motor”da falência múltipla de órgãos (17).

Papel do fígado

Entre as funções essenciais, o fígado serve como regulador da endotoxemia dependente do intestino, produção de mediadores da inflamação e síntese de proteínas plasmáticas. Interposta entre as circulações intestinal e sistêmica, o fígado tem um papel principal na redução ou eliminação da bactéria translocada e toxinas do tracto gastrointestinal. Se o fígado não estiver apto a realizar esta função de filtragem adequadamente, as toxinas translocadas entrarão na circulação sistêmica. Principalmente nos casos onde a hipofunção hepática permite que os mediadores inundem a circulação sistêmica, a sobrecarga passa ao sistema retículo endotelial mais próximo, o pulmão. Esta cadeia de eventos destaca a importância da interação sistema gastrointestinal- fígado, assim como o eixo “fígado- pulmão” (25).

Oxigenação Tissular

A resposta inflamatória generalizada é acompanhada por uma hipoxia celular cuja causa possível é um mistério. Dois mecanismos patogênicos tem sido propostos: a hipoxia celular pode resultar de insuficiência microcirculatória com liberação inadequada de oxigênio aos tecidos ou ainda resultante de uma falência do metabolismo celular (2).

Em termos clínicos isto significa que uma acentuada redução da oxigenação tissular pode ser demonstrada em pacientes com sepse severa. Apesar da liberação adequada de oxigênio aos tecidos no sangue arterial, há uma redução na captação de oxigênio e assim no consumo de oxigênio pelos tecidos.

A resposta hemodinâmica do organismo envolve uma reação hiperdinâmica a nível da grande circulação, que alguns autores interpretaram como uma tentativa em restabelecer a oxigenação tissular adequada (1). Uma característica desta fase hiperdinâmica é a paralisia do sistema vascular periférico, onde se dá uma falência da regulação da distribuição adequada de sangue. Nesta fase há liberação pelas células endoteliais de um fator relaxante, o óxido nítrico, chamado de mediador da dilatação arteriolar (16).

Disfunção miocárdica

A depressão miocárdica direta é outro fato importante na falência múltipla orgânica da sepse. Os estudos recentes tem demonstrado que o FNT tem fortes propriedades cardiodepressoras sugerindo que pelo menos um aspecto da depressão miocárdica em choque séptico é atribuível a este mediador (16).

Considerações Finais e Conclusões:

A sepse é uma doença aguda caracterizada por hipotensão, coagulopatia e falência multiorgânica.

A importância da liberação de endotoxinas no desencadeamento da sepse e de suas complicações em pacientes com bacteremia gram negativa tem levado ao estudo mais aprofundado do papel fisiopatológico exercido pela mesma. Com isso, tem surgido estratégias terapêuticas anticitoquinas, principalmente contra o FNT e Interleucina-1.

Finalmente as pesquisas dirigidas para um melhor conhecimento da sepse provavelmente conduzirão, num futuro próximo: 1) a detecção laboratorial de marcadores importantes no diagnóstico precoce e prognóstico da CID 2)a indicação daqueles pacientes que poderão se beneficiar com o uso de anticitoquinas.

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